研究

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麻酔学分子生物学研究室紹介

手術、外傷、虚血、再灌流などの侵襲に曝されると、生体は個体レベルで恒常性を保つように反応するとともに、細胞レベルでもストレス反応と総称される一連の反応によって侵襲に対処しています。
私たちは、こうした反応の中でも、小胞体ストレス反応に着目して種々の疾患の病態を解明しようとしています。
分泌蛋白や膜蛋白は小胞体に挿入されて、小胞体に局在する BiPなどの分子シャペロンとの相互作用によって、高次構造が形成され、機能的にも成熟して、小胞体から細胞表面や細胞外に分泌されます。様々な侵襲によってこの過程が阻害され、小胞体内に構造の異常な蛋白質が蓄積すると、分子シャペロンの産生増加、蛋白合成の抑制、異常蛋白質の分解、細胞死といった小胞体ストレス反応が起こります。近年こうした小胞体ストレス反応がアルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患や躁鬱病、糖尿病を始めとする種々の疾患に関与している事が示唆されています。
当研究室では、小胞体分子シャペロンBiP やその受容体蛋白に着目し、遺伝子変異マウスを作製し、小胞体ストレス反応が心筋細胞死、心筋症や新生児呼吸不全の発症に関与する事を報告しました。また、腎不全や疼痛行動の異常などとの関係についても研究を進めています。
こうした研究を元に、今後、薬物や遺伝子治療による小胞体ストレス反応の制御を通して、幅広い疾患、病態の治療に役立つような研究を進めたいと考えています。

Altered quality control in the endoplasmic reticulum causes cortical dysplasia in knock-in mice expressing a mutant BiP.　Mol Cell Biol. 2008 Jan;28(1):293-301, 2008

Aberrant quality control in the endoplasmic reticulum impairs the biosynthesis of pulmona ry surfactant in mice expressing mutant BiP. Cell Death Differ. 14, 1475-1485, 2007

Dilated Cardiomyopathy Caused by Aberrant Endoplasmic Reticulum Quality Control in Mutant KDEL Receptor Transgenic Mice. Mol Cell Biol. Sep;24(18):8007-17, 2004

The KDEL receptor modulates the endoplasmic reticulum stress response through MAP kinase signaling cascades. J. Biol. Chem. 278 (36), 34525-32, 2003

The KDEL receptor mediates a retrieval mechanism that contributes to quality control at the endoplasmic reticulum. EMBO J. 20, 3082-3091, 2001