NKT細胞免疫系を用いた臨床研究

現在、NKT細胞の持つ強力な抗腫瘍効果^1,2の臨床応用を目指すトランスレーショナルリサーチを現在免疫発生学と共同で施行しています。まず、in vivoでNKT細胞活性化を目指すαGalCerパルス樹状細胞（DC）を用いた臨床研究が第I相試験として施行されました^3,4。方法として、患者末梢血よりリンパ球を採取し、サイトカインと共培養して分化誘導した樹状細胞を含む細胞分画にαGalCerをパルスし提示させた後、患者本人へ静脈内投与にて戻すというものです。手術不能進行期肺癌または術後再発症例で、αGalCerパルスDCの4回静脈内投与をdose escalationさせて、計11症例に対して施行した。その結果、重篤な有害事象を認めることなく施行可能でした。NKT細胞特異的免系反応の解析では、最大細胞投与群において、αGalCerパルス DC投与に伴う末梢血中のNKT細胞数の変化が全例で確認可能であり、特に1例におけるNKT細胞の顕著な増加反応を検出したことに加え、NKT細胞のIFNγ産生量がmRNAレベルにおいて増強している可能性が示唆されました。この症例では肺内腫瘤影の増大傾向がなく非常に良好な生活の質を保った状態が2年8ヶ月以上にわたって継続しています。現在、抗腫瘍効果を確認するためのPhase IIa試験を進めています。

次に原発性肺癌手術不能進行期症例及び術後再発症例に対して、体外でαGalCerとともに培養し増殖させた活性化NKT細胞を用いた臨床研究の第Ｉ相試験を計6例に対して施行しました⁵。その結果、観察期間中に重篤な有害事象は認められず、NKT細胞特異的免疫反応として、活性化NKT細胞投与後、3例で末梢血NKT細胞の有意な上昇を認めました。また活性化NKT細胞投与とともに、末梢血単核球中のαGalCer反応性のIFNγ産生細胞数の上昇を認めました。

今後、より強力な免疫反応を惹起できる樹状細胞の改良・開発や、術後adjuvant等も含めて他の治療法との組み合わせによる相乗効果の可能性を追求し、肺癌治療成績の向上に向けてNKT細胞免疫系を用いた免疫細胞療法の果たせる役割を探索・検証して行く予定です。

1. Kawano T, Nakayama T, Kamada N, Kaneko Y, Harada M, Ogura N, Akutsu Y, Motohashi S, Iizasa T, Endo H, Fujisawa T, Shinkai H, Taniguchi M. Antitumor cytotoxicity mediated by ligand-activated human Va24 NKT cells. Cancer Res;59(20):5102-5,1999

2. Seino KI, Fujii SI, Harada M, Motohashi S, Nakayama T, Fujisawa T, Taniguchi M. Va14 NKT cell-mediated anti-tumor responses and their clinical application. Springer Semin Immunopathol,2005

3. Ishikawa A, Motohashi S, Ishikawa E, Fuchida H, Higashino K, Otsuji M, Iizasa T, Nakayama T, Taniguchi M, Fujisawa T. A phase I study of a-galactosylceramide (KRN7000)-pulsed dendritic cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res;2005 Mar 1;11(5):1910-7,2005

4. Ishikawa E, Motohashi S, Ishikawa A, Ito T, Uchida T, Kaneko T, Tanaka Y, Horiguchi S, Okamoto Y, Fujisawa T, Tsuboi K, Taniguchi M, Matsumura A, Nakayama T. Dendritic cell maturation by CD11c^-T cells and Va24 natural liller T cell activation by a-galactosylceramide. Int J Cancer; 2005 Nov 1;117(2):265-73

5. Motohashi S, Ishikawa A, Ishikawa E, Otsuji M, Iizasa T, Hanaoka H, Shimizu N, Horiguchi S, Okamoto Y, Fujii S, Taniguchi M, Fujisawa T, Nakayama. A phase I study of activated NKT cells in patients with advanced and recurrent non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res;in print